Association between CYP4A11 and EPHX2 genetic polymorphisms and chronic kidney disease progression in hypertensive patients.

BACKGROUND: There are evidence indicating that some metabolites of arachidonic acid produced by cytochromes P450 (CYP) and epoxide hydroxylase (EPHX2), such as hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs), epoxyeicosatrienoic acids (EETs) or dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETEs), play an important role in blood pressure regulation and they could contribute to the development of hypertension (HT) and kidney damage. Therefore, the main aim of the study was to evaluate whether the genetic polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP4F2, CYP4F11 and EPHX2, responsible for the formation of HETEs, EETs and DHETEs, are related to the progression of impaired renal function in a group of patients with hypertension. METHODS: 151HT patients from a hospital nephrology service were included in the study. Additionally, a group of 87 normotensive subjects were involved in the study as control group. For HT patients, a general biochemistry analysis, estimated glomerular filtration rate and genotyping for different CYPs and EPHX2 variant alleles was performed. RESULTS: CYP4A11 rs3890011, rs9332982 and EPHX2 rs41507953 polymorphisms, according to the dominant model, presented a high risk of impaired kidney function, with odds ratios (OR) of 2.07 (1.00-4.32; P=0.049) 3.02 (1.11-8.23; P=0.030) and 3.59 (1.37-9.41; P=0.009), respectively, and the EPHX2 rs1042032 polymorphism a greater risk according to the recessive model (OR=6.23; 95% CI=1.50-25.95; P=0.007). However, no significant differences in allele frequencies between HT patients and in normotensive subjects for any of the SNP analysed. In addition, the patients with diagnosis of dyslipidemia (n=90) presented higher frequencies of EPHX2 K55R (rs41507953) and *35A>G (rs1042032) variants than patients without dyslipidemia, 4% vs. 14% (P=0.005) and 16 vs. 27% (P=0.02), respectively. CONCLUSIONS: In this study has been found higher odds of impaired renal function progression associated with rs3890011 and rs9332982 (CYP4A11) and rs41507953 and rs1042032 (EPHX2) polymorphisms, which may serve as biomarkers for improve clinical interventions aimed at avoiding or delaying, in chronic kidney disease patients, progress to end-stage kidney disease needing dialysis or kidney transplant.

Oxylipin profiles and levels vary by skeletal muscle type, dietary fat and sex in young rats.

Polyunsaturated fatty acids (PUFA)-derived bioactive lipid mediators called oxylipins have been shown to influence muscle growth, inflammation and repair in select muscles. Since individual oxylipins have varying effects and potencies, broad profiling in differing muscle types is required to further understand their overall effects. In addition, diet and sex are key determinants of oxylipin levels. Therefore, to provide comprehensive data on oxylipin profiles in rat soleus (SO), red gastrocnemius (RG), and white gastrocnemius (WG) muscles, female and male weanling Sprague-Dawley rats were provided control or experimental diets enriched in n-3 (ω-3) or n-6 (ω-6) PUFA for 6 weeks. Free oxylipin analysis by HPLC/MS/MS revealed that SO muscle had 25% more oxylipins and 4-13 times greater oxylipin mass than WG muscle. Dietary n-3 PUFA (α-linolenic acid, eicosapentaenoic acid, and docosahexaenoic acid) each increased n-3 oxylipins derived directly from their precursors and several that were not direct precursors, while reducing arachidonic acid derived oxylipins. Dietary linoleic acid had few effects on oxylipins. Oxylipins with a sex effect were higher in females in SO and RG. Oxylipins generally reflected the effects of diet and sex on PUFA, but there were exceptions. These fundamental oxylipin profile data provide groundwork knowledge and context for future research on muscle oxylipin functions. Novelty: Rat SO compared with RG and WG muscles have a higher number and greater mass of oxylipins. Oxylipins generally reflect diet effects on PUFA in all muscles, but there are notable exceptions. Oxylipins in SO and RG are higher in females.

Biomarcadores na rinite alérgica: qual a importância e potencial diagnóstico? / Biomarkers in allergic rhinitis: its importance and diagnostic potential

O objetivo deste estudo é apontar quais os novos potenciais marcadores biológicos na rinite alérgica (RA). Buscou-se nas bases de dados Scielo e PUBMED artigos com os descritores "Rinite Alérgica" e "Biomarcadores" ou "Citocinas" ou "Interleucinas" ou "Eicosanoides", bem como na língua inglesa. A perspectiva do uso de novos biomarcadores na rinite alérgica vem sendo pesquisada, visto que marcadores sensíveis e específicos da doença poderiam permitir rápido diagnóstico, avaliação do estágio da doença e estimação da resposta ao tratamento. Vários métodos para coleta de amostras não invasivos ou semi-invasivos nas vias aéreas oferecem a possibilidade de mensuração de uma grande quantidade de novos biomarcadores na RA. Como potenciais biomarcadores, a análise do perfil de citocinas nasais apresenta uma boa caracterização diagnóstica (IL-5 e IL-13), além da relação de severidade da doença (IL-9 e IL-17B). Como avaliação isolada, a dosagem sérica de Proteína da Célula de Clara (CC16) parece ter grande potencial, pois permite o diagnóstico e seus níveis estão inversamente relacionados com a severidade da doença. Além disso, a dosagem de FeNO vem como uma arma importante para predizer asma nos pacientes com RA.

Current analysis deals with the new potential biological markers in allergic rhinitis. Scielo and PUBMED databases were researched for articles through descriptors "Allergic rhinitis" and "Biomarkers" or "Cytokines" or "Interleukins" or "Eicosanoids", in English and Portuguese. The use of new biomarkers for allergic rhinitis is researched since sensitive and specific markers provide a quick diagnosis, assessment of the disease´s stage and estimates of treatment responses. Several invasive and semi-invasive methods for sample collection from the aerial pathways make possible the measurement of a great number of new biomarkers in allergic rhinitis. As potential biomarkers, the analysis of nasal cytokines offers a good diagnose (IL-5 and IL-13), coupled to the disease´s severity (IL-9 and IL-17B). As an isolated evaluation, serum dosage of Clara Cell Protein (CC16) seems to be highly promising since it favors diagnosis with inversely related levels for the disease´s severity. Further, FeNO dosage is an important tool to predict asthma in AR patients.

Inflammatory mediators of neuropathic pain / Mediadores inflamatórios na dor neuropática

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pro-inflammatory chemical mediators and algogenic substances seem to be confused by the sharing of their actions and by interactions in painful and inflammatory presentation. This study aimed at presenting a review of major inflammatory chemical mediators and place them in neuropathic pain pathophysiology. CONTENTS: Inflammation is the homeostatic response of vascularized tissues to remove harmful agents and restore their normal functions. Nervous system (central and/or peripheral) diseases and injuries may induce neuropathic pain and may also modify inflammatory process nervous mediation. In such pathological conditions, there might be pain without restrict link with admitedly harmful or painful stimuli, as well as there might be inflammation without restrict link with the presence of harmful agents and the need to remove them. Chemical mediators involved in neuropathic pain and inflammation pathophysiology modulate the presentation of both. CONCLUSION: Studies on inflammation offer evidences to support the important role of their chemical mediators in neuropathic pain pathogenesis. In peripheral and central sensitization, a thin borderline between reversibility or not of neuropathic pain may be respected or exceeded by inflammatory mediators actions.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Mediadores químicos pró-inflamatórios e substâncias algogênicas parecem se confundir pelo compartilhamento de suas ações e pelas interações no quadro doloroso e inflamatório. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre os principais mediadores químicos inflamatórios e situá-los na fisiopatologia da dor neuropática. CONTEÚDO: A inflamação é a resposta homeostática de tecidos vascularizados no sentido de remoção de agentes lesivos e restauro de suas funções normais. Doenças e lesões no sistema nervoso (central e/ou periférico) podem causar dor neuropática, e, também modificar a mediação nervosa do processo inflamatório. Nessas condições patológicas a dor pode ocorrer sem o vínculo restrito com estímulo reconhecidamente nocivo ou doloroso, assim como ocorrer quadro inflamatório sem o vínculo restrito com a presença de agentes lesivos e a necessidade de removê-los. Os mediadores químicos envolvidos na fisiopatologia da dor neuropática e da inflamação modulam o quadro de ambas. CONCLUSÃO: Os estudos sobre inflamação oferecem evidências para embasar a importância do papel dos seus mediadores químicos na patogênese da dor neuropática. Na sensibilização periférica e, também na central uma fronteira tênue entre a reversibilidade ou não do quadro neuropático pode ser respeitada ou ultrapassada pelas ações de mediadores inflamatórios.

The effect of kisspeptin on the regulation of vascular tone.

Kisspeptin has been implicated in cardiovascular control. Eicosanoids play a crucial role in the activation of platelets and the regulation of vascular tone. In the present study, we investigated the effect of kisspeptins on eicosanoid synthesis in platelets and aorta in vitro. Platelets and aorta were isolated from Wistar-Kyoto rats. After preincubation with different doses of kisspeptin, samples were incubated with [1-(14)C]arachidonic acid (0.172 pmol/mL) in tissue culture Medium 199. The amount of labeled eicosanoids was measured with liquid scintillation, after separation with overpressure thin-layer chromatography. Kisspeptin-13 stimulated the thromboxane synthesis. The dose-response curve was bell-shaped and the most effective concentration was 2.5 × 10(-8) mol/L, inducing a 27% increase. Lipoxygenase products of platelets displayed a dose-dependent elevation up to the dose of 5 × 10(-8) mol/L. In the aorta, kisspeptin-13 induced a marked elevation in the production of 6-keto-prostaglandin F1α, the stable metabolite of prostacyclin, and lipoxygenase products. Different effects of kisspeptin on cyclooxygenase and lipoxygenase products indicate that beyond intracellular Ca(2+) mobilization, other signaling pathways might also contribute to its actions. Our data suggest that kisspeptin, through the alteration of eicosanoid synthesis in platelets and aorta, may play a physiologic and (or) pathologic role in the regulation of vascular tone.

COMPARISON OF SELECTIVE AND NON SELECTIVE CYCLO-OXYGENASE 2 INHIBITORS IN EXPERIMENTAL COLITIS EXACERBATION: role of leukotriene B4 and superoxide dismutase / Comparação dos inibidores seletivos e não seletivos da ciclo-oxigenage 2 na exacerbação da colite experimental: papel do leucotrieno B4 e superóxido dismutase

Context Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are considered one of the most important causes of reactivation of inflammatory bowel disease. With regard to selective cyclo-oxygenase 2 inhibitors, the results are controversial in experimental colitis as well as in human studies. Objectives The aim this study is to compare nonsteroidal anti-inflammatory drugs effects, selective and non selective cyclo-oxygenase 2 inhibitors, in experimental colitis and contribute to the understanding of the mechanisms which nonsteroidal anti-inflammatory drugs provoke colitis exacerbation. Methods Six groups of rats: without colitis, with colitis, and colitis treated with celecoxib, ketoprofen, indometacin or diclofenac. Survival rates, hemoglobin, plasmatic albumin, colonic tissue of interleukin-1ß, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, prostaglandin E2, catalase, superoxide dismutase, thiobarbituric acid-reactive substances, chemiluminescence induced by tert-butil hydroperoxides, and tissue and plasmatic leukotriene B4 were determined. Results The groups treated with diclofenac or indometacin presented lower survival rates, hemoglobin and albumin, higher tissue and plasmatic leukotriene B4 and tissue superoxide dismutase than the group treated with celecoxib. Ketoprofen presented an intermediary behavior between diclofenac/indometacin and celecoxib, concerning to survival rate and albumin. The groups without colitis, with colitis and with colitis treated with celecoxib showed leukotriene B4 and superoxide dismutase lower levels than the groups treated with nonselective cyclo-oxygenase 2 inhibitors. Conclusions Diclofenac and indometacin presented the highest degree of induced colitis exacerbation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, celecoxib did not show colitis exacerbation, and ketoprofen presented an intermediary behavior between diclofenac/indometacin and celecoxib. These results suggest that leukotriene B4 and superoxide ...

Contexto Os anti-inflamatórios não-esteróides são considerados uma das mais importantes causas de reativação da doença inflamatória intestinal. Em relação aos inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2, os resultados são controversos tanto em estudos envolvendo humanos como na colite experimental. Objetivos Comparar os efeitos dos anti-inflamatórios não-esteróides, seletivos e não seletivos da ciclo-oxigenase 2, na colite experimental e, contribuir para o entendimento do mecanismo no qual os anti-inflamatórios não-esteróides provocam a exacerbação da colite. Métodos Seis grupos de ratos foram estudados: sem colite, com colite e com colite e tratados com celecoxib, cetoprofeno, indometacina ou diclofenaco. Foram determinadas a taxa de sobrevida, as concentrações de hemoglobina e albumina plasmática, as concentrações teciduais na mucosa colônica de interleucina-1ß, interleucina-6, fator de necrose tumoral alfa, prostaglandina E2, catalase, superóxido dismutase, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico e quimiluminescência estimulada por hidroperóxido de tert-butil, e as concentraçãos plasmática e tecidual de leucotrieno B4. Resultados O grupo tratado com diclofenaco ou indometacina apresentaram as menores taxas de sobrevida, concentrações de hemoglobina e albumina, e as maiores concentrações plasmática e tecidual de leucotrieno B4 e tecidual de superóxido dismutase do que os groupos tratados com celecoxib. O grupo tratado com cetoprofeno apresentou um comportamento intermediário entre diclofenaco/indometacina e celecoxib, em relação a taxa de sobrevida e albumina. Os grupos sem colite, colite e colite tratado com celecoxib apresentaram menores concentrações de leucotrieno B4 e superóxido ...

Ácidos graxos poli-insaturados n-3 e n-6: metabolismo em mamíferos e resposta imune / Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: metabolism in mammals and immune response

A experimentação animal apresenta uma grande importância para o desenvolvimento da ciência. O uso de camundongos em experimentos ocorre devido à semelhança destes animais com os seres humanos, fácil criação e manutenção e resposta experimental bastante rápida. Esses animais possuem as mesmas enzimas dessaturases e elongases que os humanos, por isso são usados em pesquisas envolvendo incorporação e síntese de ácidos graxos em tecidos. Os ácidos graxos da família ômega-3 e ômega-6 são de suma importância na dieta humana, pois estes não são sintetizados pela síntese de novo e são precursores dos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia muito longa, como os ácidos eicosapentaenóico, docosahexaenóico e araquidônico. Estes desempenham funções importantes no organismo, como a síntese de eicosanóides que estão envolvidos diretamente no sistema imune e nas respostas inflamatórias. A razão entre o consumo de ácidos graxos n-6 e n-3 na dieta é um importante fator para determinar a ingestão adequada de ácidos graxos bem como prevenir o aparecimento de doenças. Este artigo tem como objetivo avaliar a incorporação de ácidos graxos em tecidos de animais e discutir a importância dos ácidos da família n-3 e seus metabólitos no sistema imunológico.

Experiments with animals are very important for the improvement of science. The use of mice in experiments is due to their similarity with humans, the easy of raising and maintaining them and their very fast response. These animals have the same desaturase and elongase enzymes as humans and so they are used in research involving the incorporation and synthesis of fatty acids in tissues. The fatty acids omega-3 and omega-6 are extremely important in the human diet because they are not synthesized de novo and are precursors of very long-chain polyunsaturated fatty acids, such as the eicosapentaenoic, docosahexaenoic and arachidonic acids. These acids play important roles in animals, such as precursors of eicosanoids, which are directly involved in the immune system and inflammatory response. The dietary n-3:n-6 intake ratio is important for assessing proper fatty acid intake and for preventing the development of diseases. Thus, this article assessed the incorporation of fatty acids in animal tissues and discussed the importance of n-3 fatty acids and its metabolites for the immune system.

Efeitos nutricionais de dietas ricas em ácidos graxos poliinsaturados para os ruminantes e alguns benefícios para o homem / Nutritional and metabolic effects of rich diets in poliinsaturados fat acid for the ruminant and some benefits for the man

O objetivo desta revisão foi pesquisar a ação dos ácido graxos, linoléico, C18:2 ômega 6 e o ácido linolênico, C18:3 ômega 3, nos ruminantes e caracterizar a importância destes ácidos graxos presentes em produtos derivados dos ruminantes para o homem. O ácido linoléico, ácido octadecadienóico com duas insaturações, C18:2, possui várias formas de isômeros, no qual irão diferenciar conforme o posicionamento e a geometria das duplas insaturações, devido as modificações, este é chamado ácido linoléico conjugado (CLA). O isômero de CLA mais característico na gordura dos ruminantes, tanto no leite quanto na carne, é o C18:2 cis-9, trans-11, no qual esse conjugado específico, possui características anticarcinogênicas. Os ácidos graxos ao serem fornecidos para os ruminantes, sofrerão alterações devido ao ambiente ruminal, sobre estes irão atuar bactérias específicas com a capacidade de hidrolizar, isomerizar e biohidrogenar. Devido a cinética de biohidrogenação foi proposto que parte do CLA que aparecia na gordura dos ruminantes foi devido a síntese endógena, a qual acontece nos tecidos dos ruminantes devido a existência de uma enzima específica. Os fatores externos, principalmente as alterações na dieta, poderão acarretar em modificações na biohidrogenação ruminal, havendo, desta forma, diferenciações na composição da gordura. A partir dos ácidos linoléico e linolênico são possíveis serem sintetizados no homem os eicosanóides, o ácido araquidônio, C20:4, e os ácidos eicosapentaenóico (EPA C20:5) e o docosahexaenóico (DHA C22:6), os quais são precursores dos prostanóides; tromboxanos, prostaglandina e leucotrienos. Especificamente o ácido eicosapentaenóico produz benefícios para a saúde cardiovascular e através desta revisão elucida-se outros pontos positivos para a saúde humana advindo de produtos derivados dos ruminantes.